体内单碱基编辑疗法首次获FDA批准开展临床试验

近日，专注于基因编辑疗法的Verve Therapeutics公司（以下简称“Verve”）宣布FDA批准通过了公司核心产品VERVE-101的IND申请，Verve计划开始将美国患者纳入VERVE-101的Ib期试验。此申请旨在评估该公司的体内单碱基编辑疗法VERVE-101敲除靶基因效率及降低低密度脂蛋白胆固醇含量的效果。据悉，这是体内单碱基编辑疗法首次在美国获批开展临床试验。

（图片来源：www.vervetx.com）

VERVE-101是一款为治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）而开发的单碱基编辑疗法，正在英国和新西兰进行I期临床试验。此前，Verve Therapeutics 表示，向FDA提交的IND申请中，没有包含正在进行的临床研究数据。

2022年7月，Verve Therapeutics公司宣布，VERVE-101在新西兰完成了首例患者给药，这是首个体内碱基编辑的临床试验，标志着碱基编辑疗法进入临床应用阶段。

（图片来源：www.vervetx.com）

VERVE-101作为腺嘌呤碱基编辑器，最初由Beam开发，其通过改变PCSK9 的外显子-内含子交界处的碱基，导致PCSK9 mRNA错误剪接以介导其mRNA无义降解，从而降低PCSK9蛋白水平。该治疗方法以编码碱基编辑器的mRNA 和 gRNA的方式，通过脂质纳米颗粒(LNP) 的形式递送到肝脏。

（图片来源：www.vervetx.com）

在食蟹猴中，单次静脉输注VERVE-101 几乎完全抑制了肝脏中的PCSK9，并将血清LDL 胆固醇水平降低了60%，这些效果在猴子身上可以维持600 天。

Verve Therapeutics公司的基因编辑疗法目前主要针对的靶基因是PCSK9 和 ANGPTL3，公司在研管线如下：

Verve Therapeutics公司在研管线（图片来源：www.vervetx.com）

如果说CRISPR是基因编辑的皇冠，那么碱基编辑器就是皇冠上的明珠。单碱基编辑技术曾被评为“Science年度十大突破”技术。传统的CRISPR基因编辑技术通过在靶点处产生切割，致DNA双链断裂(DSB)，进而诱发细胞内的同源重组(HR)和非同源末端连接(NHEJ)修复途径，实现对基因组DNA的定点敲除、插入等编辑。但DSB诱发的DNA修复很难实现的单碱基突变。与切割两条DNA链的第一代CRISPR编辑不同，碱基编辑就像用橡皮擦掉疾病相关的单个碱基并重新填写具有治疗效果的碱基，也就是说，碱基编辑旨在改变DNA的单个“字母”而不会导致双链断裂，这种方法被认为风险相对DNA双链断裂的风险要小很多。

单核苷酸变异会导致大约2/3人类遗传病的发生，也是许多动植物重要性状变异的遗传基础，已知人类基因组中有30,000多个点突变会引起疾病。因此开发一种精准且能够高效实现单碱基替换的技术尤为重要。目前单碱基基因编辑疗法正在研发用于治疗一系列人类疾病，包括镰状细胞病、遗传性失明、癌症和遗传性高胆固醇血症等。有理由相信，随着单碱基编辑技术的不断发展，该技术将应用于更常见的疾病，如阿尔茨海默氏病。

碱基C-U替换（Nature.; 533(7603): 420–424. doi:10.1038/nature17946.）

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E.N.D

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